A primeira igreja no local foi construída no terceiro ou quinto século, e do batistério de esta igreja foi encontrado durante as escavações, situado por baixo da atual capela de Relíquias. A casa da época imperial também foi encontrado, ea tradição diz que a igreja foi construída sobre a casa em que viveu Santa Cecília. Esta casa foi um dos tituli, as primeiras igrejas paroquiais de Roma, conhecida como a ceciliae titulus. A igreja foi reconstruída pelo Papa Pascoal I (817-824). Naquela época, os restos do mártir foram trazidos das catacumbas de São Calisto. A actual igreja é o resultado da reconstrução do século 18, feita por ordem do titular da igreja, o cardeal Francesco Acquaviva. Alguns elementos antigos foram preservados.